Nos anos 80, Bellucci abandonou os estudos de Direito, para seguir a carreira de modelo e a carreira cinematográfica internacional.
Em 1988, quando se mudou para Milão, um dos grandes centros mundiais da moda, passou a fazer parte do elenco internacional da agência Elite Model onde tabalhou para grandes estilistas como Dolce & Gabbana.
Em Paris e Nova Iorque, protagonizou imensas fotografias de moda para as revistas Elle e GQ, o que a levou a conseguir destaque internacional no ramo. Foi nesta altura que Monica Bellucci fez a transição para o cinema, dedicando-se aos estudos de interpretação.
Dada a sua fluência no italiano, inglês e francês, teve a possibilidade de trabalhar em vários países e participar em filmes nas várias línguas.
Em meados dos anos 90, iniciou-se no cinema. O seu primeiro filme em língua inglesa foi 'Drácula' de Bram Stoker, onde desempenhou um pequeno papel, no entanto conseguiu chamar a atenção da indústria cinematográfica.
Fez também uma série de filmes em francês, com o seu ex-marido, e também ator Vincent Cassel, de quem se separou em 2013 após 14 anos de relaconamento.
'Asterix e Obelix: Missão Cleópatra', 'Irreversível', 'Lágrimas de Sol', 'Matrix Reloaded', 'Matrix Revolution', 'A Paixão de Cristo' 'O Aprendiz de Feiticeiro' foram outros filmes que contaram com a participação da atriz.
Aos 50 anos, participou no 24º filme da série oficial de James Bond, onde foi a mais velha de todas as bond girls desde o início da saga.
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